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2025年3月26日，由北京大學/重慶醫(yī)科大學BIOPIC張澤民院士團隊牽頭，深圳市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心鄒暢教授及中心團隊聯(lián)合國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、昌平實驗室、重慶醫(yī)科大學、中國科學技術(shù)大學等團隊，在國際頂級期刊《Cell》發(fā)表題為“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer”的重要研究成果。

《Cell》是國際上最權(quán)威的生命科學學術(shù)期刊之一,與《自然》(Nature)和《科學》(Science)并列,是全世界最權(quán)威的學術(shù)雜志之一。該片論文系深醫(yī)首篇參與發(fā)表的《Cell》主刊，在深醫(yī)科研工作中具有里程碑式的意義，代表醫(yī)院高水平建設(shè)取得新突破、新進展。

該研究通過單細胞轉(zhuǎn)錄組與TCR測序技術(shù)，系統(tǒng)解析了234例非小細胞肺癌（NSCLC）患者新輔助免疫治療聯(lián)合化療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性，為破解治療耐藥及復(fù)發(fā)預(yù)測難題提供了關(guān)鍵科學依據(jù)。

聚焦臨床痛點：破解耐藥與復(fù)發(fā)預(yù)測難題

盡管新輔助免疫治療聯(lián)合化療可使約60%的局部進展期NSCLC患者實現(xiàn)主要病理緩解（MPR），但仍有40%患者響應(yīng)不足，且約20%緩解患者術(shù)后復(fù)發(fā)。本研究首次從單細胞層面揭示治療后免疫微環(huán)境的五類亞型（TIME-subtypes），包括高響應(yīng)性亞型（TIME-NK）、富集B細胞與三級淋巴結(jié)構(gòu)的高響應(yīng)性亞型（TIME-BE）、富集效應(yīng)T細胞的高響應(yīng)性亞型（TIME-Teff）、富集Treg與終末耗竭T細胞的低響應(yīng)性亞型（TIME-Treg）及富集髓系細胞的低響應(yīng)性亞型（TIME-Mye）。近半數(shù)non-MPR患者呈現(xiàn)TIME-Treg亞型，提示Treg浸潤是耐藥的重要機制。

創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)：化療直接激活NK細胞抗腫瘤

研究首次發(fā)現(xiàn)，FGFBP2⁺ NK細胞不僅在新輔助免疫治療響應(yīng)者中富集，在單純化療響應(yīng)者中也顯著增加，且其克隆擴增不依賴PD-1信號。體外實驗證實，化療可誘導(dǎo)NK細胞對壓力狀態(tài)腫瘤細胞的特異性殺傷，挑戰(zhàn)了“化療僅通過抗原釋放增強免疫治療”的傳統(tǒng)觀點，為優(yōu)化聯(lián)合治療策略提供了新思路。

圖1 研究方案及主要發(fā)現(xiàn)

精準分層：揭示耐藥異質(zhì)性，預(yù)測復(fù)發(fā)風險

通過TCR克隆分析，團隊識別了兩類耐藥患者：Treg^hi non-MPR患者（高腫瘤抗原特異性Treg與耗竭T細胞共存，提示免疫抑制失衡）和Treg^low non-MPR患者（T細胞激活不足）。此外，研究首次提出耗竭T細胞前體（Texp）可作為獨立預(yù)測指標，其預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的效能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)病理緩解率，為臨床識別高危患者、制定個體化輔助治療方案提供了重要工具。

圖2 非小細胞肺癌新輔助免疫治療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性示意圖

臨床轉(zhuǎn)化價值

該成果不僅系統(tǒng)闡釋了新輔助免疫聯(lián)合化療后腫瘤免疫微環(huán)境的動態(tài)演變規(guī)律，更為突破NSCLC治療瓶頸提供了新的方向：1）基于免疫分型的精準治療路徑；2）利用Texp標志物早期干預(yù)高復(fù)發(fā)風險患者。 

此項跨機構(gòu)合作研究由北京大學/重慶醫(yī)科大學BIOPIC張澤民院士團隊牽頭，深圳市人民醫(yī)院鄒暢教授、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院高樹庚教授、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院陳昶教授、廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授、鄭州大學第一附屬醫(yī)院張毅教授、昌平實驗室/重慶醫(yī)科大學程斯進研究員、北京大學BIOPIC朱琳楠副研究員、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院佘云浪副研究員、中國科學技術(shù)大學田志剛院士等團隊合作完成。深圳市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心，在該研究工作中共收集了38例NSCLC患者新輔助治療后的樣本，進行10 × scRNA與TCR建庫及測序，同時對患者腫瘤樣本進行組織學觀察以及病理緩解率檢測，為該項目的完成提供了樣本與臨床資料支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00291-0